La inmunoterapia en cáncer

La inmunoterapia en cáncer, un arsenal terapéutico muy prometedor

En Amgen investigamos nuevas vías para combatir el cáncer mediante la inmunoterapia, una nueva clase de terapias biológicas orientadas a aumentar la capacidad del sistema inmunitario para detectar y destruir las células cancerígenas.

Nuestra experiencia en el desarrollo y producción de medicamentos biológicos para algunos de los cánceres más agresivos, fortalece nuestro liderazgo en el campo de la Inmuno-Oncología para ofrecer más opciones de tratamiento a los pacientes.

Modalidades inmunoterapéuticas

NUESTRA CIENCIA

Moléculas pequenas o de sîntesis quîmica

BiTE (constructos de anticuerpos)

Los anticuerpos acopladores biespecíficos de células T (BiTE®) son un tipo de inmunoterapia desarrollada para su uso en la lucha contra el cáncer, ya que puede ayudar al sistema inmunológico a detectar y atacar las células malignas. Los anticuerpos modificados están diseñados para interaccionar con dos tipos de células diferentes al mismo tiempo con la finalidad de yuxtaponer los linfocitos T (un tipo de glóbulo blanco capaz de eliminar otras células identificadas como amenazas) a las células cancerosas. Los anticuerpos BiTE® ayudan a ubicar los linfocitos T en una posición desde la que puedan alcanzar a las células malignas y desencadenar su destrucción (apoptosis).

Validada clínicamente para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, en Amgen empezamos a desarrollar la plataforma BiTE® en 2012 y pronto se convirtió en la inversión más importante de la compañía en el campo de la inmunoterapia. Actualmente se están testando distintas moléculas BiTE® en pacientes con linfoma no Hodgkin, linfoma difuso de célula grande B, leucemia mieloide aguda y mieloma múltiple.

Actualmente, nuestro objetivo es ampliar el número de tumores que pueden tratarse con esta tecnología, para poder incluir también tumores sólidos como el glioblastoma, el cáncer de pulmón, el de páncreas y el de ovario.

BITE: UNA PLATAFORMA VERSÁTIL
La flexibilidad de esta tecnología radica en su estructura y función. Los BiTE son constructos de anticuerpos diseñados mediante ingeniería que actúan formando un puente entre una célula cancerosa y un linfocito T. La proximidad permite a los linfocitos T reconocer a las células cancerosas y destruirlas. La parte que se une a los linfocitos T es igual en todos los anticuerpos BiTE, mientras que la parte que se une al tumor es variable, de forma que pueda acoplarse a diferentes antígenos expresados en los diferentes tipos de tumores.

La mayoría de fármacos existentes para luchar contra el cáncer precisa una diana, necesaria para la supervivencia de las células cancerosas. En el caso de los BiTEs, necesitan dianas que se expresen de forma selectiva en la superficie de las células cancerosas.

Virus de inmunoterapia oncolítica

Hace más de un siglo se descubrió que una infección vírica podía inducir a la remisión del cáncer. Las mutaciones de las células cancerígenas pueden debilitar la capacidad que los tumores tienen frente a los virus, haciéndolos más susceptibles a la infección que las células normales. Los virus que se utilizan en inmunoterapia tratan de aprovechar esta debilidad de diferentes maneras para atacar el cáncer.

DESTRUCCIÓN DIRECTA DE LAS CÉLULAS TUMORALES
Los virus oncolíticos están diseñados para que se repliquen en el interior de las células tumorales, pero no en las células sanas. La replicación del virus puede provocar la rotura (o lisis) de las células tumorales infectadas, que al romperse de golpe liberan más virus en el entorno tumoral, donde podrán infectar y destruir otras células tumorales.

ESTIMULACIÓN DE UNA RESPUESTA INMUNITARIA MÁS AMPLIA
Adicionalmente, se puede diseñar el virus para que produzca proteínas humanas que atraigan a las células inmunitarias hacia el tumor, donde se encuentran con los antígenos liberados por las células tumorales destruidas. El objetivo es educar al sistema inmune para que reconozca los antígenos asociados al tumor y ataque a las células en otras partes del cuerpo donde se expresen esos mismos antígenos.

En Amgen empezamos a desarrollar esta plataforma tecnológica en 2012 y hemos sido los primeros en obtener la aprobación regulatoria para la inmunoterapia con un virus oncolítico. Esta estrategia terapéutica se está evaluando en varios tipos de cánceres, tanto en solitario como en combinación con otras inmunoterapias. En Amgen contamos con estudios en marcha en pacientes con melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado y otros tumores fuera del sistema nervioso central.

Linfocitos CAR-T

Los CAR son constructos de proteínas manipulados genéticamente que pueden incorporarse a los propios linfocitos T de un paciente para redirigirlos de forma que reconozcan y ataquen a los tumores.

En 2015 iniciamos una colaboración con la biofarmacéutica Kite Pharma para desarrollar linfocitos T con receptor de antígeno quimérico (CAR), una tecnología innovadora, en continua evolución, y con mucho potencial terapéutico.

Esta colaboración combina el conocimiento de Kite Pharma en el diseño y fabricación de linfocitos CAR-T con nuestra experiencia en el desarrollo de anticuerpos y en la identificación de dianas en células cancerígenas. Este conjunto de habilidades ha sido perfeccionado gracias a nuestro trabajo con los anticuerpos BiTE® que también funcionan estimulando a los linfocitos T para que identifiquen y ataquen a las células cancerosas.

Los BiTE y los CAR-T comparten varios atributos importantes:

Son plataformas tecnológicas potentes y versátiles que permiten tratar una gran variedad de cánceres
Se dirigen a antígenos que permiten diferenciar las células cancerosas (con antígenos CD3) de las sanas (con CD19)
Requieren evaluar minuciosamente la biología tumoral para garantizar que la diana elegida es específica del tumor y minimizar así los posibles riesgos de seguridad No obstante, los CAR-T y los BiTE presentan diferencias importantes. Cuando se fabrican, los BiTE se pueden usar en cualquier paciente que padezca el tipo específico de cáncer para cuyo tratamiento se han autorizado. Los linfocitos CART se generan a partir de los linfocitos del propio paciente, y se producen para ser utilizados individualmente por el mismo paciente.

A diferencia de los BiTE, la actividad de los CAR-T puede ser de mayor duración, una característica que no sólo es una gran ventaja para los pacientes, sino que además permite que se dirijan de manera más selectiva a los tumores y el impacto en el tejido sano sea mínimo.

Inmunoterapia basada en listeria

La listeria monocytogenes es un tipo de bacteria con un gran potencial para actuar como inmunoterapia. Cuando se modifica, puede utilizarse como vacuna personalizada para estimular el sistema inmune del propio paciente contra el tumor. Amgen y Advaxis, compañía biotecnológica estadounidense, están colaborando para hacer realidad ese potencial mediante la plataforma tecnológica ADXS-NEO.

TRATAMIENTO DIRIGIDO A UNA CÉLULA CLAVE DEL SISTEMA INMUNITARIO
Esta colaboración aprovecha nuestra amplia experiencia en Inmunooncología con dos nuevas plataformas lideradas por Advaxis.

La primera de esas plataformas es MINE™ (My Immunotherapy Neo-Epitopes). MINE™ utiliza la secuenciación pormenorizada del ADN para identificar una amplia gama de neoantígenos tumorales (fragmentos de proteínas mutadas), que se encuentran en las células tumorales del paciente. La segunda, de Advaxis Lm™, utiliza una cepa debilitada de listeria como vehículo para introducir de forma oculta los genes correspondientes a mutaciones tumorales específicas de un paciente en las células que presentan antígenos (o CPAs) y vivir en su interior.

Cuando están dentro de la célula, las bacterias manipuladas segregan proteínas asociadas al tumor, que son procesadas por las CPA y presentadas a los linfocitos T. Eso estimula a los linfocitos T para que reconozcan las células cancerosas con las mismas mutaciones y las ataquen.

Combinaciones ortogonales

A medida que aumenta el número y el tipo de inmunoterapias contra el cáncer, también se amplían las posibilidades de utilizar combinaciones de diferentes fármacos que potencian el sistema inmunitario. Nuestra estrategia se centra en las estrategias ortogonales, basadas en emparejar tratamientos con mecanismos de acción diferentes para atacar el cáncer desde varios frentes.

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